Новое о старом

ИЛЛЮСТРАЦИИ:
ЮЛИЯ ПОПОВА

Нашумевший фильм «Субстанция», получивший в Каннах «Золотую пальмовую ветвь» за лучший сценарий, показал, чем чревато непринятие себя и естественного старения. Впрочем, есть реальные способы отсрочить возрастные изменения менее жуткими методами, чем героиня картины. Мы изучили пять свежих исследований на тему возраста и попросили экспертов их прокомментировать.

1

Скачки старения 

Мы стареем не постепенно, а резкими скачками. К такому выводу пришли ученые Стэнфордского и Сингапурского университетов — данные были опубликованы в журнале Nature в августе 2024 года. В исследовании участвовали 108 человек от 25 до 75 лет, все — жители Калифорнии.

В результате наблюдений, которые длились порядка двух лет, была показана важность изучения нелинейной динамики изменений молекулярных маркеров старения, которые на самом деле происходят в два этапа: около 44 и 60 лет. То есть количество заболеваний, связанных со старением, непропорционально увеличивается с возрастом — их риск возрастает в определенные моменты жизни. В первую волну старения — примерно в 44 года — начинают происходить изменения в липидном метаболизме и метаболизме алкоголя (он начинает медленнее перерабатываться). В результате в этом возрасте увеличиваются риски появления жировых бляшек в сосудах, начинается более активное отложение жировых тканей. В районе 60 лет подключаются изменения в углеводном метаболизме, работе иммунной системы и функции почек. Отсюда — риск развития хронических, сердечно-сосудистых заболеваний и рака. Выборка данных этого исследования, конечно, мала, и подразумевается, что изучение скачков старение продолжится и на более больших группах людей.

Алексей Прокопов, к.м.н, руководитель компании «РОС-Химия», руководитель департамента R&D Института красоты Fijie (лаборатория Novacutan), автор книги «Кожа и окружающая среда»:

«Наш организм взрослеет и стареет нелинейно, на протяжении жизни в нем происходят некоторые тектонические и морфофункциональные сдвиги. Они связаны с генами и факторами внешней среды, но в каком соотношении — понять сложно. Тем не менее большинство ученых сходится в том, что скачкообразные потери морфофункциональных особенностей в тканях и органах происходят примерно как раз где-то в 44 и 60 лет. Если человек ведет здоровый образ жизни, занимается спортом, практикует интервальное голодание — без снижения общей калорийности, но с промежутком между приемами пищи 16 часов или со снижением калорийности пищи не более чем на 20%, — эти границы у него могут сдвигаться. Вполне вероятно, что в ближайшее время мы получим более детальные данные».

Анна Ратникова, к.м.н, терапевт, кардиолог, главный врач курорта «Первая Линия»:

«Обнаружение того, что биологическое старение ускоряется в два момента среднего возраста, может помочь исследователям понять, почему риск некоторых заболеваний увеличивается скачкообразно и начинается с хронологическим, то есть фактическим, возрастом, а не биологическим. Например, примерно 6,5% людей в возрасте от 40 до 59 лет имеют ишемическую болезнь сердца, но ее распространенность резко возрастает до 19,8% от 60 до 79 лет. В исследовании вообще много говорится про здоровье сердца. Например, количество белка, влияющего на развитие атеросклероза (накопления бляшек в артериях), увеличилось в крови участников в возрасте от 40 до 60 лет. Эти возрастные группы также показали снижение способности метаболизировать кофеин, который временно повышает кровяное давление, и алкоголь, который сначала снижает, но затем повышает кровяное давление. Изменения были одинаковыми как у мужчин, так и у женщин — то есть пол в этом случае не имеет значения. Было установлено, что ускоренное старение в эти периоды связано не только с гормональными изменениями (например, с менопаузой). Изначально ученые полагали, что это основная причина, пока не получили данные о мужских показателях».

Наталья Зайцева, к.м.н, врач высшей квалификационной категории, эндокринолог, клиники Kraftway:

«Похожие результаты о критических возрастных диапазонах показали наблюдения доктора Вонды Райт, специалиста в области активного старения, которыми она делится в своей книге. Это повышает значимость полученных данных о волнообразном процессе старения как для женщин, так и для мужчин. для получения более достоверных результатов, подобные исследования следует продолжать на большей выборке и в разных этнических группах».

Старение и микробиом

2

Исследование, опубликованное на PubMed в мае 2023 года, обнадеживает: можно увеличить продолжительность жизни, если улучшить состояние микробиома кишечника. И наоборот, нарушения его микрофлоры ускоряют старение организма, приводя к воспалительным заболеваниям кишечника и опорно-двигательного аппарата, метаболическим и неврологическим расстройствам. Исследование рассматривает влияние диеты и окружающей среды на наш микробиом. Например, было установлено, что диета с низким содержанием клетчатки увеличивает проницаемость кишечника, что чревато системным воспалением, известным как «инфламм-эйджинг» (inflammation — «воспаление», aging — «старение»). Это состояние характеризуется повышенным уровнем провоспалительных цитокинов (белковых сигнальных молекул) в организме и способствует старению, а также развитию возрастных заболеваний.

Алексей Прокопов:

«Это одна из важных статей, которая суммирует многие данные, накопившиеся к текущему моменту. Сейчас стало очевидно, что рассматривать жизнедеятельность организма человека отдельно от состояния, в котором находится микробиота, невозможно. Геном человека состоит из 23 тысячи генов, а метагеном всех микроорганизмов, которые живут в нас и на нас, — более 2 миллионов генов. Соответственно, вся «бактериальная микроорганизменная фабрика» способна синтезировать огромное количество различных соединений, включая белки. Если мы самостоятельно производим порядка 17 ферментов для углеводного пищеварения в кишечнике, то наши бактерии дают нам еще 89 ферментов, расширяя наши возможности. В полной мере мы пока не умеем пользоваться этой бактериальной фабрикой, но знаем, что она способна нам как помогать, так и, наоборот, вредить. Наша задача не выжигать все напалмом при помощи классической антибиотикотерапии, а найти стратегию мирного сосуществования: это касается и кишечника, и кожи. С помощью классической косметики, управляя микробиотой, мы можем влиять на процессы разглаживания и увлажнения кожи, а также обеспечивать защиту от ультрафиолета. Противостоять УФ помогают бактерии, которые живут в толстой кишке (и ее части — прямой кишке): чем сильнее мы облучаем кожу, тем больше каротинсодержащие бактерии расселяются, обеспечивая естественную защиту нашей кожи. Здесь речь идет о кооперации разных пулов микроорганизмов. Иными словами, микробиота — это единый и подвижный «организм», подстраивающийся под запросы наших клеток.

Как выяснилось, микробиота кишечника также участвует в обмене витамина D. Сезонные колебания состава и свойств микробиоты кишечника, возможно, связаны не с изменением рациона, а колебаниями уровня витамина D в кровотоке. Понимание законов микробиоты, того, как она живет, позволит нам прогнозировать развитие тех или иных заболеваний. Сейчас популярны генетические тесты, которые предсказывают развитие тех или иных болезней. При этом существует альтернативная точка зрения, что диагностика микробиома кишечника в этом смысле гораздо эффективнее. Такой анализ помогает оценить метаболические особенности микробиоты, более точно подобрать лечебную диету и диагностировать патологические состояния организма (например, оценить риск развития диабета II типа).

По моему мнению, ХХI век — время познания нашей микробиоты, ее генов, метаболических путей и того, как они взаимодействуют с нами".

Анна Ратникова:

«Микробиом кишечника играет важную роль не только в целостном здоровье человека, но также и в определении биологического возраста. “Кишечные биологические часы”, которые были разработаны учеными с помощью глубокого машинного обучения, способны оценить возраст с точностью до 3,94 года. Обнаружено и влияние микроорганизмов в составе микробиоты кишечника на биологический возраст. В частности, повышение соотношения бактерий рода Bacteroides к другим микроорганизмам, а также увеличение численности таких видов, как Akkermansia muciniphila и Bifidobacterium, способствует его уменьшению. Особенно важной частью здорового микробиома являются бактерии, производящие бутират, — это Eubacterium rectale, E. eligens, E. hallii, Clostridium bolteae, Roseburia hominis, и Faecalibacterium prausnitzii. Бутират, короткоцепочечная жирная кислота, играет важную роль в поддержании здоровья кишечника, что способствует замедлению процессов старения».

Наталья Зайцева:

«Тема микробиома чрезвычайно интересная и многогранная. Кишечная микробиота, или микробиом, — это совокупность микроорганизмов (а их вес составляет около 2 килограммов, это десятки триллионов бактерий!), которые находятся в симбиотической (то есть взаимовыгодной) связи с организмом человека. Кишечник выполняет огромное количество функций и является в том числе и иммунным органом. Есть доказанная взаимосвязь между состоянием микробиоты и развитием многих заболеваний. Также обмен веществ обеспечивается не только геномом человека, но и геномами всех симбиотических организмов. Дисбаланс микрофлоры может сопровождаться избыточным весом, системными воспалениями и ухудшением многих функций организма. И роль питания в уменьшении этого воспаления уже мало у кого вызывает сомнения. Именно разнообразие рациона (в том числе достаточное количество белка и клетчатки) способствует нормальному функционированию микрофлоры. Работа с микробиомом имеет большие перспективы, так как повлиять на него, а значит, на возможные заболевания и, вероятно, старение, существенно легче, чем, например, на гены. Интересно, что у разных этнических групп эволюционно формируется свой микробиом, а значит, и подход должен быть индивидуальным».

3

Протеом плазмы 

Исследование протеома плазмы (другими словами, белков в плазме крови), опубликованное в журнале Nature, показало, что старение органов человека происходит неравномерно. Используя алгоритмы машинного обучения, ученые создали модель, которая определяет старение 11 ключевых органов по характерным для них белкам в плазме. И выяснили, что у 20% людей происходит ускоренное старение какого-то одного органа, в то время как у 1,7% — сразу нескольких. Разумеется, нашли связь между старением органов и развитием разных заболеваний — например, сердечной недостаточностью и болезнью Альцгеймера. Исследование в будущем должно помочь найти новые способы борьбы с возрастными изменениями, а также повлиять на разработку новых лекарств. 

Алексей Прокопов:

«Исследования в данном случае опираются на протеом плазмы человека, то есть наиболее доступной внутренней жидкой среды. Изучая белки, циркулирующие в кровеносной системе, мы можем прогнозировать и отслеживать старение отдельных органов, а зная их возраст, и предсказывать некоторые болезни. Люди симметричны условно: левая сторона правой не равна, даже почки находятся на разной высоте. Так и наши органы не стареют одинаково. Моя группа ученых вместе с профессором, доктором медицинских наук Игорем Кветным провела исследование, которое пока еще не опубликовано, показывающее, что стареющая кожа посылает определенные сигналы внутренним органам, запуская тем самым их увядание. То есть, научившись останавливать данный механизм со стороны кожи, можно будет блокировать это неблагоприятное влияние на внутренние органы».

4

Гипокалорийное питание

Исследований о том, что снижение калорийности рациона продлевает жизнь, много. Например, в 2017 году были опубликованы результаты исследования, проведенного на 220 взрослых с нормальным весом. Их поделили на две группы: одна питалась как обычно, другая урезала привычную дневную норму калорий на 25%. В результате у людей, которые стали есть меньше, за два года зафиксировали в семь раз меньше возрастных изменений, чем у тех, кто не изменил привычкам. 

Свежая работа, опубликованная в журнале Nature в 2024 году, внесла дополнительную ясность. Исследование проводили на мышах по тому же принципу: одной группе разрешали есть сколько хочется, другой сократили калораж на 20%, третьей — на 40%. Еще часть мышей посадили на интервальное голодание — одну группу не кормили раз в неделю, другую два. В итоге, чем строже были ограничения, тем дольше жили мыши, даже несмотря на то, что показатели здоровья у некоторых животных на 40%-ном ограничении калоража были хуже, чем у мышей в других группах. Продолжительность жизни у мышей на интервальном голодании тоже оказалась дольше, чем у тех, кто ни в чем себя не ограничивал. При этом мыши, которые при всех этих ограничениях худели незначительно, жили дольше других. 

Так ученые пришли к выводу, что главный фактор повышенной продолжительности жизни — это не только ограничения калорийности, но и сохранность нормальной массы тела в ответ на стресс. 

Алексей Прокопов:

«Расчеты показывают, как, управляя калорийностью пищи, можно реально замедлить старение организма и, более того, даже количественно это оценить. Это хорошая базовая модель, доказывающая, в какой степени питание может быть для нас лекарством или, наоборот, врагом. Это исследование дает понимание нашей физиологии, в частности, того, насколько большую роль играет питание в нашей жизни».

Наталья Зайцева:

«Гипокалорийное питание, но обязательно с использованием продуктов с высокой питательной ценностью — одна из современных теорий продления жизни. И на мышах она замечательно работает, причем именно при длительном умеренном ограничении калорий. Кроме продолжительности жизни, исследования на подопытных животных показали, что частота сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний у них также снижалась. И мы здесь говорим не только о потере веса. Есть данные, что умеренное снижение калорийности включает ферментативные и белковые факторы, регулирующие аутофагию (способность самоуничтожения клеток) — наш механизм самоочищения. А вот краткосрочные диеты могут только ускорять старение. Надо помнить и о рисках возникновения дефицита микронутриентов при ограничениях в рационе. Важно выбирать для себя рациональные принципы питания, которых можно длительно придерживаться и при этом получать удовольствие от еды».

5

Обратимость старения

Ученые из Гарвардской медицинской школы, Университета штата Мэн и MIT представили первый химический метод, способный обратить вспять старение клеток и предупредить заболевания, связанные с ними. По мнению специалистов, этот революционный подход может стать вариантом генетической терапии для омоложения. Активация специфических генов, известных как факторы Яманаки, может преобразовывать зрелые клетки в индуцированные плюрипотентные стволовые клетки (клетки, способные к неограниченному самообновлению). Открытие, за которое японскому профессору Синье Янамаке в 2012 году была присуждена Нобелевская премия по физиологии и медицине, заставило ученых задуматься, возможно ли обратить старение клеток, но при этом избежать риска онкологических заболеваний. На данный момент тесты были проведены на мышах и обезьянах, но влияние на человека пока не изучено.

Алексей Прокопов:

«Для начала стоит определиться с терминами, поскольку в англоязычной среде существует два понятия, описывающих старение. Это aging и senescence. Слово aging, которым маркируют косметику, по сути дела, говорит об увеличении возраста. Условно говоря, ребенку был один год, стало два — это тоже ageing. В вышеприведенной статье говорится про клетки, которые называются сенильными. Термин senescence в биологии означает, что клетки стареют и угасают, становятся дряхлыми. После определенного рубежа клетка увеличивается в размере, теряет способность к делению и становится токсичной для окружающих клеток. С возрастом их доля увеличивается в разных тканях по-разному, что еще раз говорит о том, что наш организм абсолютно несимметричный. В дерме у пожилых людей может быть 60% сенильных фибробластов.

Тем не менее ученые сходятся во мнении, что в среднем в организме пожилого человека таких клеток вряд ли больше 10%. В небольших количествах эти клетки нужны нам, поскольку стимулируют иммунные процессы и при этом не позволяют клетке превратиться в раковую, поэтому утверждение некоторых ученых о том, что нужно избавиться от них, не совсем верно. Надо понимать, что последствия могут быть непредсказуемыми. Но в исследовании, которое готовится к публикации, мы показали, что кожа обладает токсическим действием на внутренние органы за счет собственных сенильных клеток, которые образуются при воздействии ультрафиолета. Снижение количества сенильных клеток в коже полезно не только для кожи, но и для всего организма. Проблема в том, что в организме их определить значительно сложнее, чем в пробирке, и точных методик, которые помогают со стопроцентной гарантией верифицировать, что эта клетка сенильная, а рядом с ней просто старая, нет.

Сейчас идет активный поиск химических соединений, способных снижать количество сенильных клеток в организме человека. Есть перспективные вещества. Показано, что доступные всем мероприятия — физическая нагрузка, сон, голодание, гипертермические процедуры (сауна, баня, IR) — также снижают количество сенильных клеток. Интересно, что банальные химические пилинги и лазерная обработка, приводящая к травматизации кожи, каким-то образом приводит к снижению сенильных клеток в дерме. Неизвестно почему, но такой механизм зафиксирован. Возможно, методика, которая описывается в данной статье, выглядит немного грубовато и рискованно. Хотя ход мысли этих исследователей абсолютно логичен и понятен. Однако, по моему мнению, с сенильными клетками надо работать более мягкими методами, чем такой фармацевтический удар».

Наталья Зайцева:

«Если станет возможным выделение биомаркеров, ответственных за старение определенных органов, которые несложно определять и легко интерпретировать, — это прекрасно. Но другая сторона этой медали — отсутствие ясности, как использовать полученные знания. Будут ли у нас рычаги для управления этими процессами для профилактики и замедления старения, возникновения заболеваний? И здесь братья наши меньшие показывают обнадеживающие результаты. Посмотрим, как будут развиваться эти исследования в перспективе».

6

Белок долголетия

Генетик, молекулярный биолог, основатель Средиземноморского института медико-биологических наук Мирослав Радман доказал, что, несмотря на то что геном выполняет важные функции и гены определяют процессы старения, главную роль в вопросах долголетия играют белки. Со временем и под воздействием внешних факторов они подвергаются различным изменениям. Самую большую угрозу представляет карбонилирование белков — как итог процессов окисления и промежуточная стадия более опасного процесса гликирования. Гликирование белков — это необратимый процесс старения, как правило, долгоживущих белков (коллагена, эластина), которые впоследствии организму сложно вычистить, поскольку у него нет соответствующих механизмов. Вместо того чтобы бороться с утилизацией поврежденных белков, нужно контролировать их качество и не допускать, чтобы они повреждались при стресс-воздействиях, включая окислительный стресс. Радману удалось выделить уникальное вещество из бактерии Deinococcus, способной выживать в экстремальных условиях, которое обладает двойным действием применительно к белкам — стабилизирует их пространственную конфигурацию и защищает от окислительного повреждения. Это важно для поддержания функциональной активности разнообразных белков (структурных, транспортных, иммунных, ферментов) и сохранения постоянства белковой среды нашего организма (протеостаза).

Алексей Прокопов:

«Если опираться на ранние исследования 2013 года, где были конкретизированы 9 основных механизмов, которые приводят к старению организма, в его фундаменте как раз есть стабилизация протодинамики. Другими словами, обмена белков, включающего в себя механизмы синтеза белка, поддержание его правильной структуры в процессе жизнедеятельности, контроль за его качеством и своевременная утилизация. Крем, на котором написано, что он усиливает синтез коллагена, у меня вызывает улыбку, потому что работа клетки по синтезу коллагена — очень сложный процесс. Существует определенная скорость, с которой маленькие молекулы проколлагена в клетке трансформируются и превращаются в кирпичики, из которых потом строится сложное коллагеновое волокно — уже на внешней поверхности клетки в околоклеточном пространстве. Процессы синтеза клеткой «кирпичиков» и сборки массивного зрелого коллагенового волокна в околоклеточном пространстве сбалансированы. Если клетка начинает чрезмерно быстро их производить, она работает вхолостую — такие избыточно синтезированные «кирпичики» подлежат утилизации. Важно предварительно вычистить околоклеточное пространство, допустим, от поврежденного коллагена, поскольку эффективный синтез новых молекул коллагена, эластина связан с очисткой межклеточного матрикса. Если коллагеновое волокно живет примерно 15 лет, можно представить, насколько тяжело убрать гликированную молекулу, которая много лет может существовать в нашем организме. С эластином дело обстоит еще хуже: он десятки лет существует в некоторых наших органах. Есть ученые, которые считают, что нарушение протеодинамики и протеостаза — один из ключевых факторов старения, который может быть гораздо более серьезным, чем оксидативный стресс. Сейчас ученые сфокусированы на том, чтобы помочь организму эффективнее разбираться с диагностикой гликированных молекул и их ранней утилизацией (наш организм оснащен некоторыми ферментативными механизмами для этого), особенно в межклеточном матриксе. Это действительно очень интересные исследования, которые станут подспорьем в будущем, в том числе и в клинической и фармацевтической практике. Горизонты открываются интересные, но инструментарий пока крайне небольшой. И в этих условиях любые озарения и попытки ученого сообщества дорогого стоят, потому что позволяют нам маленькими шажками двигаться вперед".

Анна Ратникова:

«В 2013 году в журнале Cell вышла статья, где были определены 9 ключевых признаков старения. Спустя 10 лет те же авторы в материале Hallmarks of aging: An expanding universe определили 12 факторов старения, на которые можно повлиять экспериментально (исследования проводились in vivo, на моделях животных) и терапевтически. Среди этих факторов изначально были определены, в частности, нестабильность ДНК, укорочение теломер, эпигенетические изменения, потеря протеостаза, митохондриальная дисфункция. В 2023 году список пополнили хроническое воспаление, дисбиоз и нарушенная макроаутофагия (процесс, с помощью которого клетка очищает себя от ненужных или поврежденных компонентов). Последняя теперь рассматривается как самостоятельный признак, так как влияет не только на белки, но и на органеллы клетки.

Методы оценки старения включают физиологические измерения, функциональные тесты и омиксные технологии (геномика, эпигенетика), которые важны для оценки снижения функций и эффективности антивозрастных стратегий. Исследования и терапевтические вмешательства, направленные на все 12 механизмов старения, потенциально могут затормозить его процессы».